2022年12月10日-13日，第64届美国血液学学会（ASH）年会以线上线下相结合的形式召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，本次ASH大会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧医生报告了“Profiles of Germline Predisposition Gene Variants in Hematologic Disorders and Its Impact on Prognosis of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation”（血液系统疾病中胚系遗传易感基因的突变谱及其对异基因造血干细胞移植预后的影响），【摘要号3425】。

研究背景

一些研究表明，胚系遗传易感基因在造血和淋巴组织恶性肿瘤以及骨髓衰竭的发展中起着重要的作用。北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧医生系统研究了血液系统疾病患者的胚系易感基因变异，并分析了致病性基因变异对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预后的影响。

研究方法

该项研究纳入了352例在北京高博博仁医院接受allo-HSCT并进行胚系遗传易感基因检测的血液疾病患者。移植前采集患者、父母和其他可能的亲缘供者的外周血样本，采用全外显子测序和sanger测序700+种血液和免疫系统疾病相关的胚系遗传易感基因，并根据美国医学遗传学和基因组学学会指南进行分析，I类遗传变异定义为致病性的变异，II类遗传变异定义为可能致病性的变异，来评估胚系易感基因变异对allo-HSCT预后的影响。

研究结果

患者中位年龄18岁，包括156例急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），40例急性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL），97例急性髓系白血病（AML），13例骨髓增生异常综合征（MDS），1例慢性髓系白血病（CML），31例非霍奇金淋巴瘤（NHL），1例多发性骨髓瘤（MM），1例母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤和12例再生障碍性贫血（SAA）。移植类型包括同胞全合移植（n=31，8.8%）、非血缘移植（n=68，19.3%）和单倍体移植（n=253，71.9%）。

在299例患者（84.9%）中发现了最常见的25种I类胚系遗传易感基因变异（见下图）。其中在B-ALL中，最常见的15种遗传变异是SERPINE1、EP300、CYP2C19、MLH1、TNFAIP3、YARS2、BTLA、HIF1A、NCF2、F7、KIT、MPEG1、STK11、TP53和DNASE1；在T-ALL/LBL中，最常见的15种遗传变异是SERPINE1、ATM、ATP7B、F7、GALT、HIF1A、KIT、NCF2、NUDT15、TNFAIP3、BRCA2、BTLA、CARD14、CYP2C19和CYP3A4；在AML中，最常见的15种遗传变异是BTLA、MLH1、SERPINE1、NCF2、ADAMTS13、ATM、KIT、MPEG1、STK11、TET2、YAER2、DNMT3A、EP300、F7和TP53。

单变量Cox分析表明，CD36和UGT1A1胚系变异与allo-HSCT后全因死亡风险增加有关。

●12例患者携带CD36胚系变异（I类），包括B-ALL（n=5）、AML（n=2）、NHL（n=2）、T-ALL（n=1）和SAA（n=2）。错义突变和移码缺失是主要突变类型，分别占42%和33%。携带CD36胚系变异的患者在HSCT后预后不良，复发率较高（突变型与野生型为46.1%vs.24.2%，p=0.062），总生存（OS）率更低（突变型与野生类型为40.2%vs.74.3%，p=0.0026）。12例携带CD36胚系变异患者中有7例（58.3%）在移植后死亡（4例复发，2例感染，1例多器官衰竭）。

●7例患者（2.0%）携带UGT1A1胚系变异（I类），包括AML（n=4）、MDS（n=2）和B-ALL（n=1）。所有突变都是错义突变。携带UGT1A1胚系变异的患者allo-HSCT后死亡的风险显著高于野生型患者（HR：2.8（95%CI：1.1-6.8），p=0.026），OS显著低于野生型患者（17.1% vs 65.8%，p=0.026%）。7例携带UGT1A1胚系变异患者中有5例（71.4%）在移植后死亡（2例复发，2例移植物抗宿主疾病和感染，1例多器官衰竭）。

研究结论

该项初步研究结果展示了血液疾病患者的胚系遗传易感基因变异以及B-ALL、T-ALL/LBL和AML中常见的基因变异谱。该研究中，CD36或UGT1A1胚系变异的患者在allo-HSCT后会出现预后不良，该机制未来仍需进一步探索。

专家介绍

李智慧

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

首都医科大学医学博士；血液病数字诊疗专业委员会副主任委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员；中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员；北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员。

长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

在BMT，Frontiers in immunology，Transplantation and cellular therapy, Leukemia & lymphoma， Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。