2021年10月18日-22日，美国人类遗传学学会（ASHG-2021）年会以虚拟会议形式举行。高博诊断中心细胞遗传实验室晏炬主任团队在分子诊断实验室郑勤龙主任团队的协作下的最新研究成果”Chromosomal abnormality -17/17p- in acute B-lymphoblastic leukemia （B-ALL） implies loss of heterozygosity of TP53 gene”（急性B淋巴细胞白血病染色体异常-17/17p-提示TP53基因杂合性丢失）被ASHG-2021年会收录为Poster presentation向全世界8000余名遗传学界的专家和学者们进行宣展。

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童中最常见的血液恶性肿瘤。目前，一些常见的染色体异常被WHO文件收录成为判断B-ALL预后风险的重要指标。在众多染色体异常种类中，4号和11号染色体易位，即t(4;11)(q21;q23)所导致的KMT2A-AF4融合基因可以直接判定为B-ALL预后差的高风险因子。文献还提示，t(4;11)(q21;q23)异常核型往往伴有各种额外的染色体异常。本研究揭示，t(4;11)(q21;q23)常常伴有-17/17p-染色体异常，如同时用FISH或基因测序检测到TP53基因功能丢失性变异，即可提示为杂合性缺失（LOH，Loss of heterozygosity）。此类患者预后更差，难以仅用常规化疗方案治愈。一旦查出，应该尝试更积极的治疗，比如联合CART、抗体、异基因造血干细胞移植、靶向治疗等。

人类正常体细胞有23对同源染色体，当其中一对同源染色体上的某个同等位点的基因（等位基因）发生变化时，这一对基因就成为杂合状态。多数情况下，处在杂合状态下的基因仍然能发挥作用，因等位基因中未发生变化的那一个基因（野生型）仍能指导相应蛋白质的合成。但是，当这个等位基因也发生突变或缺失，这对基因就丧失了杂合性。先前变异的基因通常会用不同方式复制一份。这个现象就叫杂合性缺失（LOH）。LOH在癌症中普遍存在，已有研究表明，LOH会导致抑癌基因TP53的失活，从而促进癌症的发生与发展。TP53基因是一种抑癌基因，其编码的p53蛋白在细胞周期调控和DNA损伤后的细胞凋亡中起着至关重要的作用。在一对等位基因以杂合状态存在时，还会抑制恶性肿瘤的发生。当一个等位基因因突变已经处于没有活性的状态，而另一个等位基因明显异常或缺失时（LOH）就不再有抑癌功能，细胞就会转化为癌细胞。LOH是影响血液恶性疾病疗效和预后的重要因素。

高博诊断中心细胞遗传实验室晏炬主任团队在分子诊断实验室郑勤龙主任团队的协作下研究了KMT2A-AFF1融合伴-17/17p-染色体异常以及TP53基因突变的B-ALL患者，初步评估了LOH的发生及其对患者预后的影响。

研究纳入了25例具有t(4;11)(q21;q23)染色体异常的B-ALL患者，对其中核型检测到的-17/17p-、FISH检测到的TP53位点缺失和二代测序（NGS）检测到的TP53基因突变的病例的结果结合临床信息进行评估。其中男性14例，女性11例，年龄5个月至45岁（中位年龄10岁）。25例患者中，有23例采用FISH技术P53探针检测，发现13例（56.5%）为TP53位点缺失（阳性）。而在做过二代测序检测的17例患者中发现13例（76.5%）为TP53基因突变。25例患者均接受多疗程治疗。其中只有2例首次诊断为B-ALL，其余均在不同的临床病程中复发。25例患者中有7例在不同治疗方案下曾有过暂时缓解，其中4例患者用测序技术和细胞遗传学分析均未发现TP53基因的异常，染色体也未发现-17/17p-。

研究结果显示，具有t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1融合基因的B-ALL患者经常出现额外的染色体异常，其中最常见的是-17/17p-。在同一组患者中，FISH检测到TP53位点缺失与核型结果一致。NGS显示的致病性TP53突变在这些患者中非常常见，也与FISH结果高度一致，提示患者因LOH而丧失TP53基因正常的抑癌功能。

考虑本组B-ALL病例的高复发频率，团队提出：额外的遗传学异常，特别是-17/17p-，往往在带有t(4;11)(q21;q23)染色体异常的B-ALL 病例中容易进一步演变，导致TP53基因的杂合性丢失，并与这种类型白血病的预后不良直接相关。因此，细胞遗传学发现的17号染色体上TP53位点的缺失可提示LOH在B-ALL中的存在。

研究者说

预后不良标志物：染色体异常-17/17p-应引起临床重视

KMT2A-AFF1融合基因是B-ALL的特异性染色体异常，KMT2A/AFF1 融合蛋白高表达往往预后不良，伴 KMT2A-AFF1 融合的 ALL 患者治疗失败风险较高。我们团队分析了KMT2A-AFF1融合伴-17/ 17p -以及TP53基因突变的B-ALL患者，评估了抑癌基因杂合性丢失的发生及其对该类患者预后的影响。

我们的研究发现，具有t(4;11)(q21;q23)染色体异常的B-ALL的临床进程中极易衍生出-17/17p-为主的额外染色体异常，造成TP53基因的杂合性丢失，这一遗传学异常的演变与该类患者的极差预后直接相关，这可能也是患者反复复发的原因，其或可作为该类型白血病预后不良的一个标志物。应该引起临床重视。

针对该类型患者，建议首先做染色体检查，特别在检测到t(4;11)(q21;q23)染色体异常时应重点关注17号染色体或者17号染色体短臂有无缺失，同时进行FISH检测，从基因的角度去观察有无P53位点的缺失。如果有问题，应该立即进行二代测序等分子检测，以确定剩下的17号染色体上是否存在TP53基因的突变，即LOH。这些实验室检测结果与临床信息相结合，对判断患者的预后、指导临床强化化疗手段等将具有重要意义。

参考文献：

Ju Yan， Qinglong Zheng, et al. Chromosomal abnormality -17/17P- in acute B-lymphoblastic leukemia (B-ALL) implies loss of heterozygosity of TP53 gene. ASHG2021 abstracts.