在2020年8月9日举办的中国血液肿瘤精准医疗高峰论坛暨第二届高博医学论坛上，吴彤主任分享了《异基因造血干细胞移植：难点与挑战》报告。

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后复发的治疗，包括减停免疫抑制剂、干扰素、化疗、供者淋巴细胞回输（DLI）、嵌合抗原受体T细胞（CART）、靶向药物以及二次移植等。

有些恶性程度高的血液肿瘤，即使经过Allo-HSCT仍可能会复发，部分患者会选择通过第二次Allo-HSCT而争取治愈。目前国际上报道这部分患者二次Allo-HSCT后的复发率在40%多，移植相关的死亡率（非复发死亡）在20-30%，最终无病生存率（DFS）为20%-30%。目前的观点是二次Allo-HSCT是否更换供者对结果没有显著的影响。

如何提高这部分患者二次Allo-HSCT的疗效，是需要思考与探索的。

2018年4月至2020年6月，我们共完成了25例第一次Allo-HSCT后复发的血液肿瘤患者的二次Allo-HSCT，中位年龄是24岁（5-55岁），其中急性淋巴细胞白血病（ALL）12例，急性髓系白血病（AML）9例，骨髓增生异常综合征（MDS）3例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）1例。二次Allo-HSCT前有15例达到完全缓解（CR)，有10例是未缓解（NR）状态，两次移植的间隔是22月（6-59月）。

二次移植均更换供者，精细化供者选择

25例患者第一次移植时17例是半相合移植，3例为非血缘移植，5例为同胞相合移植。与现有策略不一样的是二次Allo-HSCT我们都更换了供者，其中半相合移植18例，非血缘移植7例。

同时，做了更精细的供者选择，除了HLA配型以外，造血和免疫功能、遗传易感基因以及家族健康史等都是我们综合考虑的参数。我们给患者及父母和可供选择的亲缘供者进行了700余种遗传易感基因的检测，从而有助于确定谁是较佳的供者。

个体化预处理方案，移植后维持治疗

预处理的基本原则是：二次移植前CR的患者采用减低毒性的清髓方案，NR的患者采用加强的个体化的方案，结果所有病例均顺利植入。为降低移植后的复发率，二次移植前我们对患者的白血病细胞进行了深度测序检测基因突变并筛查靶向药物，在二次移植后用靶向药物、阿扎胞苷、BCL-2抑制剂等做维持治疗。

截止到2020年7月31日，中位随访时间为14月（1-12月），1年的DFS为76.0%（19/25），1年的总生存率为88.0%（22/25），明显优于现有的国际上报道的二次Allo-HSCT的结果。移植相关的死亡率仅为4.0%。共有7例复发，其中3例经过治疗又达到了CR。结果显示挽救性移植复发率高，15例CR时接受二次Allo-HSCT的患者仅有2例复发，而10例NR者二次Allo-HSCT后5例复发（CR 2/15 vs. NR 5/10）。

小结

目前国际上的观点是二次Allo-HSCT是否更换供者不影响移植结果，如果第一次Allo-HSCT后大于1年的复发，第二次Allo-HSCT前疾病达到CR状态，两次Allo-HSCT间隔一年以上，患者一般状况好是二次Allo-HSCT预后的良好因素。

我们的经验是二次Allo-HSCT对于CR患者预处理应减低毒性，对于NR患者要选用个体化的预处理方案。此外，二次Allo-HSCT建议更换供者，供者选择除了HLA配型外，要选择造血和免疫功能健康，有较少的对功能有影响的遗传易感基因变异者。对于复发风险较高的患者给与移植后的维持治疗。

专家碰撞时间

在第二届高博医学论坛上，各位专家针对吴彤主任的分享展开了讨论：

陈惠仁教授

吴彤主任做的25例二次Allo-HSCT，中位随访14个月，1年DFS为76.0%，疗效非常好。这可能与更换供者，预处理强度降低以及移植以后维持治疗有关，我个人觉得维持治疗可能更重要，想问一下吴主任移植后的维持治疗我们需要注意什么？哪些靶向药是最好用的？

吴彤主任

二次Allo-HSCT以后要降低这些高危患者的复发率，需要进行维持治疗。比较成熟的靶向药物为TKI类（如达沙替尼、伊马替尼等）、FLT3抑制剂，此外对于具有RAS基因突变的患者采用曲美替尼维持治疗效果也不错，对具有TP53突变的患者我们采用奥拉帕利联合小剂量的BCL-2抑制剂。

维持治疗的时机为移植后造血功能比较稳固了，大多在移植2-3个月以后比较平稳时开始，维持治疗建议进行到移植后两年。

刘嵘教授

请问吴彤主任，CART桥接异基因造血干细胞移植，如果前期CART出现了很严重的CRS反应，那么对后期的排异有没有影响？

吴彤主任

CART之后大部分病人有CRS反应，我们基本上是在CRS平息后才桥接移植的。目前采用的移植方案下没有看到前面CRS重的患者会显著增加急性GVHD的发生。但是有些病人CART扩增不起来，会加用PD-1单抗促进CART细胞的扩增，这样的患者做移植会明显增加急性GVHD的发生。

异基因造血干细胞移植还有哪些难点，

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