从世界学术舞台到权威学术期刊，从前沿靶点创新研究到序贯疗法实践应用，高博医疗集团潘静主任团队在CAR-T细胞免疫疗法的探索与实践中持续精进，为众多复发难治血液肿瘤患者带来了新的治疗手段与生存获益，也向世界血液前沿不断贡献和交流中国经验与中国智慧。

近日，潘静主任先后参加了2023年国际免疫学大会（IUIS）、第65届美国血液学会（ASH）年会，通过多种形式的学术交流与展示，就当下血液肿瘤领域的热点与难点开展了深入的探讨。同时，潘静主任参与的一项国际多中心研究——EVOLVE项目也在ASH亮相，该研究由美国国立卫生研究院（NIH）儿科肿瘤学分部Nirali N. Shah, M.D担任通讯作者，携手高博医疗集团潘静主任等全球共计49个研究团队共同开展。本篇带来该项多中心研究的访谈。

潘静主任与 Nirali N. Shah, M.D在ASH2023现场（左）

潘静主任在IUIS2023现场（右）

Q1：首先，能否请您简要介绍一下EVOLVE项目的背景？基于哪些考量，纳入了如此庞大的专家团队?

潘静主任：谱系转换（LS）在白血病化疗、造血干细胞移植后发生的概率较小，而在免疫治疗后复发的患者群体中越来越多地被观察到。 

对此现象，领域内早期的看法更偏向于与驱动疾病的基因有关，比如MLL基因重排白血病患者更容易发生抗原丢失导致的LS。然而随着十几年来免疫治疗的开展，临床经验不断丰富，包括我们团队在内的许多专家都通过各自的相关研究发现，事实并非如此——LS不特定发生在某一类基因突变的患者中，这一现象很可能和免疫治疗本身有关。

到底什么样的患者容易出现LS？这个问题逐渐开始引起全球关注。我们团队既往在CAR-T治疗中有诸多探索登上ASH年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、IUIS大会、欧洲血液学会（EHA）年会、亚太地区血液和骨髓移植大会（APBMT）等国际学术舞台，并在The Lancet Oncology、Blood、Journa of Clinical Oncology等权威学术期刊发表多项CAR-T治疗前沿成果，不仅在国际范围内开展了广泛的交流，凝聚了充分的共识，而且也特别关注LS现象，并对CAR-T治疗中的LS有了初步的案例积累。

当Nirali N. Shah, M.D在NIH的资助下着力探索LS这一难题时，他发起了国际研究倡议——EVOLVE项目，并主动向包括我在内的全球多名活跃在血液肿瘤免疫治疗领域的研究者发出邀请。这次纳入EVOLVE项目的研究团队都深耕免疫治疗，或临床经验丰富，或基础研究深厚。合作者多年来互动不断的思想碰撞，对彼此学术研究的认可，以及对理论认知的一致，促成了这场全球化的合作与交流。

Q2：EVOLVE项目的初步研究目标有哪些？

潘静主任：既往的研究中，我们首先发现了两个基本信息：一是发生LS的患者不一定伴有MLL重排；二是发生转换前存在不同的谱系，包括T系和B系两类，后续均可转换为急性髓系白血病。

在EVOLVE项目中，我们纳入并总结在免疫治疗后发生LS的患者的关键信息，包括治疗前的生物学特征、治疗手段、发生LS的时间点、LS发生后接受何种治疗、转归五个方面，进一步探索LS发生的特征及预后。同时，我们希望通过后续的深入探索，使研究成果最终能够指导临床决策，帮助临床医生在实践中更早地把可能发生LS的患者筛选出来，从而合理优化该群体的治疗方案。

因此，EVOLVE项目的初步目标在于三点：第一，探究在免疫治疗后易发生LS的患者有什么特点，或者什么患者容易发生LS；第二，深入探讨这一类患者发生LS的生物学机制；第三，我们临床上如何对可能发生LS的患者进行早期发现与干预，比如利用造血干细胞移植等，提高这类患者的疗效。

Q3：本次ASH年会上EVOLVE项目的初步探索成果发布，为急性白血病的诊疗、尤其是CAR-T治疗等免疫治疗的临床实践带来哪些新的启示？

潘静主任：本次EVOLVE项目公布的初步成果分析了横跨3大洲、8个国家相关案例的临床数据，通过对如此丰富数据进行分析以及各团队临床经验共享，提供了迄今为止最大的LS患者数据，也揭示了LS患者治疗结局不佳的现状。

事实上，当前免疫治疗后，患者仅进行随访而不干预治疗，其中约40%的患者能达到治愈。由于LS是一种预后不良的复发形式，开展这个项目更大的价值在于挖掘哪一类患者在免疫治疗后易发生LS，当我们能够对这一类患者有充分的认识后，我们可以提早对这类患者进行干预治疗，从而使其能更早进入适合他们的治疗轨道，以获取更好的疗效。因此，我们可以期待这个项目在未来最终的研究结果，我相信它会带来更多的临床价值与意义。

Q4：随着本次EVOLVE项目在ASH的亮相，该项目未来还会聚焦哪些领域进行重点探索？您有哪些研究规划？

潘静主任：EVOLVE项目目前还处于早期探索阶段，后续的探索会聚焦于全基因组测序数据等工作，深入剖析免疫治疗下LS背后的生物学分子机制，这将是我们后续研究的重点。

我们团队的研究将会在国际紧密合作的基础上，充分发挥临床优势，更加侧重于CAR-T的临床实践领域。未来我们将重点着力于三个关键问题：一，如何提高B系白血病的CAR-T治疗疗效，降低复发率；二，如何使T系白血病在CAR-T治疗后免于移植治疗；三，针对髓系白血病CAR-T疗法的优化升级开展进一步探索。

ASH2023 EVOLVE项目摘要

摘要号4202：EVOLVE项目，一项评价LS的国际倡议：初步结果提示LS患者结局不佳

作者：Sara K. Silbert,M.D.¹、Nirali N. Shah, M.D²（通讯），潘静³，以及其他46名来自不同国家的研究人员 

单位：【1】国家癌症研究所（NCI）儿童肿瘤学分部；【2】美国国立卫生研究院（NIH）儿科肿瘤学分部；【3】高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院；以及EVOLVE项目的其他46个研究机构

引言：LS是指急性白血病从一种细胞谱系向另一种细胞谱系的转化[如淋系（ALL）转化为髓系（AML）]。这种罕见现象不同于治疗诱导的恶性肿瘤（即t-AML）和混合表型急性白血病（MPAL），在开展针对细胞表面抗原的靶向治疗后越来越多地被观察到。鉴于LS的诊断和治疗面临挑战，EVOLVE项目应运而生，目的是在全球范围内识别免疫治疗后的LS病例。 

方法：研究人员广泛分发了该IRB豁免研究的方案和数据收集表，以在多个中心和癌症联盟中获取去识别化（deidentified）的LS病例信息。其中包括从583篇已发表的LS报告中收集数据，并联系了作者以获取更多信息。

在本次分析中，LS被定义为出现细胞表面标志物，根据免疫表型将原发白血病重新分类为不同的谱系，包括与原发ALL同时出现的AML病例。“确诊”LS病例包括保留原始细胞遗传学或分子畸变和/或克隆免疫球蛋白重排模式以确认克隆关系的病例。“疑似”LS病例包括无法获得样本以确认克隆标记保留，但临床表现与LS一致的病例。如果免疫表型的转变是短暂的，则称为"过渡"。排除与原始诊断无关但与t-AML相符的新细胞遗传学异常病例。统计分析主要是描述性的。数据截止日期为2023年7月26日。

结果：共识别58个病例，其中19个在既往发表文献中被提及。在58个病例中，11个被排除在初步分析之外，包括：4个t-AML病例，2个T-ALL向AML转化病例，以及5个“过渡”病例。本研究共分析了横跨3大洲8个国家的47个LS病例，其中43个为“确诊”病例，4个为“疑似”病例（图1）。 

图1：纳入本研究的病例

这些病例中，有36例（76.6%）从B-ALL转变为AML，11例（23.4%）转变为MPAL/双表型/谱系不明。其中两例在诊断时可能患有MPAL，另外1例可能患有慢性髓性白血病。

初诊时的中位年龄为8.4岁（范围为1天-76.5岁）；出现LS的中位年龄为11.0岁（范围0.4-77.3岁）。23例（48.9%）为男性，19例（40.4%）接受过干细胞移植（SCT）。基线细胞遗传学检查显示27例（57.4%）存在KMT2A重排。在提交数据的23例患者中，有22例存在基线髓系抗原共表达，但不同患者和抗原的表达程度差异很大。

患者在出现LS前最近接受的免疫治疗，有23例（48.9%）为CAR-T细胞治疗，24例（51.1%）为贝林妥欧单抗。从最近的免疫治疗到出现LS的中位时间为1.6个月（范围，7天-36.5个月）。7例（29.2%）接受贝林妥欧单抗治疗的患者在输注期间中出现LS。LS表现为孤立性骨髓复发27例（57.4%），孤立性中枢神经系统（CNS）复发2例（4.3%），孤立性非CNS髓外疾病3例（6.4%），合并复发14例（29.8%），未报道1例。

LS的一线治疗方案为诱导化疗31例（66.0%），姑息治疗/不治疗8例（17.0%），替代治疗8例（17.0%）。35例（74.5%）患者的一线治疗目标是诱导缓解。15例（31.9%）达到完全缓解（CR），其中2例接受姑息治疗。

在所有患者中，8例（17.0%）存活并处于缓解期，最长的从LS确诊至今已有4.7年；2例（4.3%）存活并处于LS活动期，37例（78.7%）死于LS、原发疾病或LS治疗并发症（图2）。在存活的CR患者（n=8）中，7例（87.5%）接受了SCT巩固治疗LS，1例八旬老年患者在接受AML靶向治疗后仍处于缓解期。

图2：本研究的病例治疗结局

结论：LS正在成为免疫治疗后免疫逃逸的重要机制。EVOLVE项目提供了迄今为止最大的LS患者数据集。这项系统的、国际性的工作揭示了LS诊断和管理的巨大复杂性和多变性。不幸的是，LS患者的结局不佳，这凸显了识别这种白血病转化的危险因素和最佳治疗方法的迫切需求。

专家介绍

潘静

副主任医师/医学硕士/免疫学博士

高博医疗集团北京高博博仁医院/北京高博医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家

学术任职：中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

专业经历和特长简介：目前独立管理床位数80张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，特别是在儿童CAR-T细胞免疫治疗方面积累了近10年的经验。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。尤其是其带领团队在序贯CAR-T提高B-ALL远期预后，T-ALL/LBL的自体、异体CD5、CD7 CAR-T治疗探索方面目前积累了全球较大的单中心病例数。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊Lancet oncology、JCO、Blood、JHO和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。