近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗作为一种极具前景的肿瘤过继免疫细胞疗法受到了极大的关注。其中，以鼠源CD19 CAR-T细胞为主的治疗在多种B细胞恶性肿瘤中均得到了很好的疗效，但仍有部分患者治疗无效或缓解后复发。

2022年4月，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院童春容、刘双又主任团队开展的一项“人源化CD19 CAR-T治疗鼠源CD19 CAR-T后复发或无效R/R B-ALL”研究结果全文发表于BMC Cancer。

该项研究为当前临床治疗困境带来重要突破，也为患者带来更多治疗机会。本文带来作者安丽红医生对研究的分享，同时特别邀请刘双又主任解读研究数据，梳理决策思路，分享诊疗经验。

研究概述

1、研究方法

2019年1月~2020年11月，研究共纳入19例成人和儿童复发/难治B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者。所有患者均接受过鼠源化CD19 CAR-T细胞治疗（1次，n=16；2次，n=3），经流式细胞术（FCM）检测均表达高水平的CD19抗原，其中11例患者有CD22 CAR-T细胞治疗史。

采集患者来源T细胞，并用包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒载体转染制备CAR-T细胞。19例患者接受人源化CD19 CAR-T治疗，输注T细胞的中位剂量为2.4×10⁵/kg（范围：1.0×10⁵~18.0×10⁵/kg），输注的第30天评估治疗效果。最后一次细胞输注于2020年11月进行，随访截至2021年7月31日。

2、研究结果

19例患者中位年龄20（4～49）岁，成人11例，18岁以下儿童8例。其中，2例伴有BCR-ABL融合基因，7例伴Ph-like改变（2例同时有TP53基因突变），10例曾经接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

（1）输注第30天疗效评估：

输注人源化CD19 CAR-T细胞的第30天，13例（68%）患者获得完全缓解（CR），10例微小残留病（MRD）阴性，6例无应答（NR）。既往接受和未接受过CD22 CAR-T治疗的患者缓解率没有显著差异（7/11, 64% 对 6/8, 75%，p= 1.0）。

人源化CD19 CAR-T疗效

（2）CR患者随访结果：

13例CR患者中，11例在人源化CD19 CAR-T治疗后6个月内（1.3~2.3个月内，n=10；5.1个月，n=1）进行了allo-HSCT，其中3例为二次移植。

中位随访12.1个月（范围：8~27.5个月），10例患者仍维持CR状态，只有1例患者在allo-HSCT后3个月复发，并在allo-HSCT后10.4个月死亡。没有观察到移植相关的死亡事件。

13例CR患者中，还有2例拒绝接受HSCT， 分别在人源化CD19 CAR-T治疗后9.9个月和9个月复发，截至最后一次随访，1例死亡，1例存活。

人源化CD19 CAR-T治疗后随访结果

生存分析显示，11例接受allo-HSCT的CR患者12个月和18个月的无事件生存（EFS）率均为91%，13例CR患者总体EFS率为69%。

人源化CD19 CAR-T治疗后CR人群EFS

（A:13例CR患者；B:11例接受allo-HSCT的CR患者）

（3）NR患者随访结果：

6例NR患者中，3例死于疾病进展，3例接受挽救性移植（均为第二次allo-HSCT）并获得CR，1例已处于CR状态13.3个月。

另外2例患者分别于移植后4.5个月和8.6个月复发，1例已死亡，1例在接受其他抗肿瘤治疗中，目前仍存活。

3、研究结论

对于既往接受过鼠源CD19 CAR-T治疗后复发或无效的B-ALL患者，人源化CD19 CAR-T治疗缓解率达68%，人源化CD19 CAR-T治疗后桥接移植可使CR患者获得更长期的疾病缓解。然而，NR患者的预后仍然较差。

研究者说

Q1：您团队在鼠源CD19 CAR-T后复发/无效R/R B-ALL中开展了人源化CD19 CAR-T的探索的初衷有哪些？

刘双又主任：随着鼠源化CD19 CAR-T的广泛应用，临床发现少数患者对治疗没有反应，很多患者缓解以后复发。那这部分患者该怎么办？

对于CD19阳性复发的病人，可以考虑重新输入CD19 CAR-T细胞，但如果输入同一类型的鼠源CAR-T，可能会因为体内已产生抗鼠scFv 抗体而导致治疗无效，因此我们采用人源化CD19  CAR-T来克服这种免疫源性。本研究中有一例患者外院鼠源CD19 CAR-T后复发再输入鼠源CD19 CAR-T无效，来我院后采用人源化CD19 CAR-T治疗达到缓解。

Q2：您团队的相关研究曾经登上EHA 2021，受到了业内广泛关注，如今研究更新的成果发表于BMC Cancer，这项研究的成果对临床实践有哪些意义和指导？

刘双又主任：目前上市的CD19 CAR-T以及国内大多数处于临床研究中的CD19 CAR-T产品都是鼠源的，且接受CD19 CAR-T治疗的患者逐渐增多，随之而来的可能就是复发或者无效患者增多。

我们的这项研究针对鼠源CD19 CAR-T治疗无效或复发但白血病细胞上仍有CD19抗原高表达的患者提供了一种新的治疗手段，可使得68%的患者再次获得缓解。我们的研究发现，对于这些过度治疗的病人，人源化CD19 CAR-T缓解后桥接移植，可获得一个长期的缓解，而不桥接移植还会面临复发。如果人源化CD19 CAR-T还是不能获得缓解的话，这部分患者的预后很差。